该试验结果显示，无论PD-L1表达，纳武利尤单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，能显著提高PFS获益，并且患者的长时间客观响应率也更高，且耐受良好。

　　本期《精准前沿》栏目分享的研究来自日本国立癌症中心医院Narikazu Boku教授团队的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的3期临床试验ATTRACTION-4，该试验旨在探索一线免疫联合化疗对比安慰剂联合化疗在HER2阴性、未经治疗、不可切除晚期或复发性胃癌、胃食管结合部癌中的有效性，研究成果发表于The Lancet Oncology（IF=54.433）[1]。

　　胃癌是全球第5大高发癌种，且在东亚地区的发病率明显更高。全球范围内，不可手术晚期/复发性胃癌、胃食管结合部癌的一线标准治疗都是基于氟嘧啶和铂的化疗方案，已报道的mPFS（中位无进展生存期）和mOS（中位总生存期）分别在4.9-6个月和10.5-14.1个月之间；且在一线治疗场景下，双重化疗的方案在过去十年中没有实质性的改变，临床迫切需求新的一线化疗联合方案。

　　在ATTRACTION-2试验中，已经证明纳武利尤单抗联合化疗对比化疗，在≥3线的临床场景下，显著提高了OS（5.3月 vs 4.1月, [HR] 0.63, 95% CI 0.51–0.78; p0.0001)。化疗除了我们熟知的细胞毒性作用外，化疗药物还能调节免疫系统。值得一提的是，奥沙利铂曾被报道能诱导免疫原性细胞死亡，所以免疫检查点联合奥沙利铂可能会带来额外的或持续的抗肿瘤活性。鉴于此，启动了2/3期ATTRACTION-4试验(NCT02746796)，在2期试验部分，纳武利尤单抗、S-1联合奥沙利铂（SOX）或卡培他滨（CAPOX）治疗HER2阴性、不可切除晚期或复发性胃癌/胃食管结合部癌，显示出良好的耐受性和可观的有效性；本研究报告了ATTRACTION-4的3期一线免疫联合化疗对比安慰剂联合化疗的试验结果。

　　ATTRACTION-4入组的是全亚裔人群，该试验共包括了日本、南韩、的130个研究中心；所有入组患者均检测PD-L1表达，无论表达情况均可入组；HER2阳性、此前接受过抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD-137，抗CTLA-4单抗治疗的患者被排除。最终724人1:1随机到免疫联合化疗组（362人）、安慰剂联合化疗组（362人），两个治疗组中最终进入治疗的患者数分别为359人、358人；截至2020年1月31日，纳武利尤单抗联合化疗组有87%（314/359）的患者中止接受临床试验的治疗方案，安慰剂联合化疗组有93%（334/358）中止接受临床试验的治疗方案，终止原因多数是由于疾病进展。

　　该研究入组的全亚裔患者中，日本患者占比最多，395人；其次是南韩患者291人，再次是患者38人；所有患者的PS评分（ECOG performance status）为0的患者389人，PS评分为1的患者335人；主要的原发灶为胃癌，胃食管结合部癌患者62人；绝大部分患者没有接受过围手术期化疗；70%（511/724）的患者有≥2个器官转移，最多的转移灶是淋巴结转移，约80%；肝脏转移和腹膜转移的患者数相当；约40%组织学类型是肠型，约51%是弥漫型；该试验入组的患者84%都是PD-L1表达＜1%的。

　　两个治疗组中绝大部分患者都接受了后续的抗肿瘤治疗，且以抗肿瘤药物治疗为主。纳武利尤单抗+化疗组72%（259/362）接受了后续治疗，且后续接受药物治疗的比例64%（233/362）；安慰剂+化疗组73%（265/362）接受了后续治疗，后续接受药物治疗的比例68%（247/362）。在纳武利尤单抗+化疗组，继续使用纳武利尤单抗作为后续治疗的患者有39人（11%），安慰剂+化疗组，后续使用纳武利尤单抗的人数有92人（25%）。而在post-hoc分析中发现，纳武利尤单抗+化疗组和安慰剂+化疗组，分别有84人（23%）和105人（29%）在后续治疗选择时进行了揭盲，揭盲后，纳武利尤单抗+化疗组只有14人（17%,14/84）继续在后线治疗中选择了免疫检查点，安慰剂+化疗组有71人（68%,71/105）在后线中选择了免疫检查点。

　　总体看，两个组的治疗相关不良事件发生率是持平的，纳武利尤单抗+化疗和安慰剂+化疗组分别是98%和97%，两组间严重不良事件的发生率在纳武利尤单抗+化疗组略高，88人（25%）vs 51人（14%）；由于不良事件发生导致的治疗中止在两组中的比例分别是6% vs 5%，其中最常见的是间质性肺疾病导致的治疗中断；由于不良事件导致用药计量延迟/降低的比例分别是86%（307人）vs 81%（291人）；大部分由于药物引起的潜在免疫相关的不良事件多为1-2级事件，3-5级事件在两组间的比例分别是18%（66人）vs 11%（38人）。纳武利尤单抗+化疗组由于药物毒性引起的死亡有3例（一例发热性中性粒细胞减少症，一例肝功能衰竭，一例猝死），安慰剂+化疗组由于药物毒性引起的死亡有4例（一例呼吸衰竭，一例败血症，一例溶血性贫血，一个间质性肺病）。

　　ATTRACTION-4试验中，“纳武利尤单抗+基于奥沙利铂的化疗”显著提高了未经治疗的HER2阴性，不可切除晚期或复发性胃癌，胃食管结合部癌的PFS，达到研究设定的主要终点。中期分析时，PFS的HR为0.68并且PFS的Kaplan-Meier曲线在后续持续分离，提示纳武利尤单抗的持续获益。次要终点ORR、DOR在纳武利尤单抗+化疗组中也更高，意味着化疗的基础上增加纳武利尤单抗带来了直接治疗效用，在另一个3期试验CheckMate-649的也观察到了纳武利尤单抗联合化疗带来了更长的PFS，更长的DOR，这些有效性终点的一致性结果都提示，纳武利尤单抗+化疗作为HER2阴性不可切除晚期或复发性胃癌、胃食管结合部癌一线治疗的临床有效性。

　　ATTRACTION-4和CheckMate-649两个研究中OS获益结果的不一致，可能是由于两个试验之间不同的临床医疗实践，两个试验中患者接受后续抗肿瘤药物治疗的比例分别是66% (ATTRACTION-4 ) vs 39%(CheckMate-649)；相比于欧美患者，亚洲（尤其是日本）患者接受了更多的后续抗肿瘤药物治疗，同时也相应的带来了更长的生存获益，这个差异也反应了不同地区临床医疗实践的差异。且ATTRACTION-4中，无论是纳武利尤单抗+化疗组，还是安慰剂+化疗组，两组的mOS获益，在类似的3期临床试验中，都是获益时间最长的；ATTRACTION-4中两个组都显示出可观的但无统计学差异的OS，可能是过多的后续抗肿瘤治疗一定程度引起的混淆。

　　同样的原因也可以用来解释本试验中日本、南韩、三个地区的患者观察到的不同组间OS风险比，只有日本的患者组间风险比大于1（1.04 [0.81–1.32]），而PFS数据在三个地区是一致的，风险比均小于1，这些数据都进一步说明纳武利尤单抗的有效性是与地域无关的。相比于南韩和，日本患者接受了更多的后续治疗（包括后续免疫检查点治疗）。

　　此外，在ATTRACTION-4中，患者接受≥3线的治疗时，是允许揭盲的，这就会影响接受免疫检查点作为后续治疗的患者比例。在post-hoc分析中显示，纳武利尤单抗+化疗组中，揭盲后选择免疫检查点作为后续治疗的比例比安慰剂+化疗组更低。这些都是可能导致该试验中三个地区患者OS风险比不一致的原因。然而，当患者没有过多可选方案时，纳武利尤单抗单药作为≥3线的治疗，在三个地区患者中显示出的OS风险比，与ATTRACTION-2试验中是相似的。

　　在3期KEYNOTE-062试验中，帕博利珠单抗联合化疗对比单独化疗治疗不可切除晚期、复发性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，并未显著提高OS（HR 0.85, 95% CI 0.70–1.03; p=0.05）或PFS（0.84, 0.70–1.02; p=0.04），在PD-L1表达（CPS）≥1和≥10的患者中，都未观察到统计学差异。ATTRACTION-4和CheckMate-649联合的化疗药都是基于奥沙利铂的方案，而KEYNOTE-062中，联合的是基于顺铂的化疗方案。尽管KEYNOTE-062中入组的患者均为PD-L1（CPS）表达≥1的患者，但是其PFS风险比相比于ATTRACTION-4、CheckMate-649的全人群PFS风险比，只显示出较小的获益。这些结果提示，奥沙利铂联合纳武利尤单抗能更好的诱导免疫原性细胞死亡。而这三个试验中一致可观的OS风险比，仍旧提示在不可切除晚期、复发性胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗场景下，免疫联合化疗能带来临床获益。在其他癌种中，有几个免疫检查点联合顺铂化疗的试验获得了阳性结果，因此，免疫检查点联合不同的化疗方案（铂、顺铂、奥沙利铂）的有效性需要进一步研究。

　　虽然ATTRACTION-4没有进行PFS和OS亚组分析，但是相互作用分析表明绝大多数基线特征并不影响纳武利尤单抗的治疗结局。本试验中的只有腹膜转移和转移器官数两个基线，但是这个发现与过往报道并不一致，CheckMate-649中，并未发现治疗OS与器官转移数之间存在交互作用；而ATTRACTION-2试验中，纳武利尤单抗作为≥3线单药治疗的有效性与腹膜转移情况之间也没有交互作用。因此纳武利尤单抗在特定基线特征人群中的治疗结局仍需更多研究证实。

　　ATTRACTION-4中，免疫联合化疗组的安全性总体可控制，并未发现新的安全性警示。而该试验的一个局限是，没有基于PD-L1（CPS）表达情况的分析。CheckMate-649和KEYNOTE-062试验中，免疫联合化疗在PD-L1表达阳性的患者中，都显示出更好的临床获益；然而CPS评分的临床意义及其最佳免疫检查点用药cutoff值尚未建立。

　　免疫联合化疗作为HER2阴性、不可切除晚期或复发性胃癌、胃食管结合部癌的一线期试验中，ATTRACTION-4是第一个入组患者均为亚裔的随机、多中心、双盲、安慰剂对照3期试验。该试验结果显示，无论PD-L1表达，纳武利尤单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，能显著提高PFS获益，并且患者的长时间客观响应率也更高，且耐受良好。END