BsAb不同于有关单抗的单一靶向性，可以通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能。

　　生物制药技术的发展，推动双特异性抗体类药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域，双特异性抗体类药物的研发持续增长。

　　为了对双特异性抗体类抗肿瘤药物的临床研发中，需要特殊关注的问题提出建议，并指导企业开展更为科学的临床研发，药品审评中心组织撰写了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，形成征求意见稿，供药物研发相关人员参考。

　　我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

　　恶性肿瘤的发生、发展具有复杂的病理组织学和分子生物学机制，因此针对单一靶点的单克隆抗体（monospecificantibody，以下称为“单抗”）往往不足以充分发挥足够的治疗效果。双特异性抗体(bispecificantibody，BsAb，以下称为“双抗”)是通过细胞融合或重组DNA技术制备的人工抗体，可以同时特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。

　　BsAb能够分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫细胞等效应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用；可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应；或者结合同一免疫细胞上不同的免疫检查点，同时阻断/激活下游免疫信号通路，激活或抑制免疫细胞。

　　具有双功能的重组抗体在结构和生产工艺方面较单抗药物都更为复杂；开发双特异性抗体的目标是期望较单抗拥有更大的临床优势，并可能较单抗类药物联合其他治疗或复方制剂具有优势。

　　近年来，随着多个BsAb类药物的成功上市，引发了医药界对BsAb类药物的研发热情；生物制药技术的发展，进一步推动BsAb类药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域，BsAb药物研发呈现持续增长。此外抗体类型也已经不限于BsAb类，已有“三特异性抗体（tri-specificantibody）”、“四特异性抗体（tetra-specificantibody）”等同时靶向多种抗原表位的“多特异性抗体类（multi-specificantibody）”药物进入临床研发阶段。

　　BsAb作为一类具有双功能的“单药”，既不同于有关的单抗，也不同于单抗的联合用药。单抗类抗肿瘤药物的临床研发思路与技术要求已经较为成熟，但是对于针对多种抗原表位的BsAb，由于结构与功能存在特殊性，因此在临床研发中，有其特殊考虑要点。

　　本指导原则主要适用于BsAb类抗肿瘤药物，旨在为BsAb类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议，但是并不针对某一特定类型的BsAb。靶向于两种抗原表位以上的多抗类药物研发，也可参考本指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施临床试验时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（goodclinicalpractice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。

　　非IgG样BsAb通过片段化的分子设计，将多个抗原结合单元（即抗体片段）结合在没有Fc区域的分子上，从而避免了链交联问题，但是同时导致其缺乏Fc介导的相关效应功能。非IgG样BsAb主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制，一般具有较低的免疫原性，而且具有清除速度更快、半衰期较短的特点，可能在某些不良反应方面更加具有安全优势。

　　不同的BsAb结构上各有特点和优劣，应该根据靶点机制、预期发挥的生物学效应，合理设计BsAb。

　　BsAb靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多种特定的生物学效应。

　　BsAb可以实现细胞毒活性效应细胞的重定向功能。BsAb的一个抗原结合部位与肿瘤细胞上表达的特异性抗原结合，而另一个抗原结合部位桥联并激活效应细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞等。

　　肿瘤等疾病的发生、发展往往涉及多条信号通路；复杂的生物功能也是不同信号通路共同作用的结果，因此阻断单一信号通路可能不足以完全抑制疾病的进程，反而还容易导致其他补偿通路的激活。BsAb可以同时特异性阻断多条信号通路、蛋白或新生血管的生成，从而有望达到更好地抑制疾病的效应。

　　此外，BsAb还可能通过将受体A和受体B桥联在一起，激活受体下游信号通路，将两个本不会形成二聚体的受体桥联在一起，从而产生全新的生物学信号和功能。

　　BsAb可以用于促进蛋白复合物和膜受体蛋白复合物的形成，提高抗体药物偶联物或激动性抗体的活性。例如，靶向凝血因子IXa和X的双特异性抗体可以通过同时桥联结合凝血因子IXa和凝血因子X，从而仿真FVⅢ的生理功能，促进凝血酶的产生。

　　介导免疫细胞对肿瘤的杀伤：介导免疫细胞杀伤是BsAb的一个重要作用机制。BsAb的两条抗原结合臂，其中一条与肿瘤表面靶抗原结合，另一条与免疫效应细胞上的标记抗原结合，通过后者激活效应细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。

　　增强对免疫细胞的激活：BsAb的两条抗原结合臂可以同时结合两种免疫抑制受体或两种免疫激活受体，或分别与免疫抑制受体和免疫激活受体结合，从而获得比单抗更强的免疫细胞激活作用。双靶点信号阻断防止耐药：例如，HER家族属于受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTKs）的一类，是肿瘤诊疗的重要靶点。肿瘤细胞可以通过转换信号通路，或通过HER家族成员自身或不同成员之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行旁通路激活。因此采用BsAb药物同时阻断两个或多个RTKs或其配体，可以阻断肿瘤细胞的旁通路激活，提高治疗效果。

　　具备更强特异性、靶向性和降低脱靶毒性：利用BsAb两种抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，从而增强抗体与肿瘤细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶作用导致的不良反应。

　　介导更强的内吞作用：BsAb与细胞表面两种抗原或抗原表位的同时结合，可通过刺激受体的胞内信号，或者造成细胞膜局部流动性降低，从而激发细胞更强的内吞作用，进一步解决由于内吞不足而导致的肿瘤细胞逃逸。

　　通常情况下，BsAb的开发是在对有关单靶点/单抗的研究基础上开展的。例如，在开发单抗产品后或开发过程中，发现单抗产品的某些不足或缺陷，继而通过开发BsAb对原有的单抗产品进行“优化”；或者是已经成功地开发了两个单抗产品的联合用药，证明了相关的两个靶点具备协同作用后，希望能够进一步利用BsAb的结构优势，通过一个药物发挥多靶点的协同作用。

　　BsAb既不同于有关单抗，也与两个单抗的联合用药有着明显的区别。例如，A单抗与B单抗联合用药的成功，并不代表AB双抗一定能发挥预期的协同作用；在已上市的A单抗基础上开发的AB双抗，也可能未能实现较A单抗更有临床优势的预期。BsAb的靶点选择、结构设计和工艺质量等都是影响其最终发挥功能的重要因素。

　　1、以临床需求指导抗体设计BsAb的结构复杂，不同的结构特点可能导致作用机制及其特点各异，而这些作用机制的特点和差别，与该BsAb的有效性、安全性和耐受息相关。另一方面，随着基础研究、制药技术和工艺平台的不断更新提升，BsAb的机制作用可能获得进一步挖掘，结构也可能不断优化，从而不断超越现有的认知。

　　BsAb的研发遵循着药物结构决定作用机制，从而决定临床获益风险特征的规律。当BsAb两个靶点发生抗体-受体特异性物理结合后，其空间结构、抗体-受体结合的发生顺序（同时结合或依特定顺序结合），或二个靶点结合强度的不同，对其生物学效应都可能产生明显影响。

　　（1）选择靶点：在计划开发BsAb之初，首先根据需解决的、未被满足的临床需求，在获得充分的基础研究信息，并明晰临床问题的病理机制基础上，在科学理论基础上，精心寻找和选择拟“组合”的目标靶点；还需要关注两种靶点较单靶点的作用优势、两种靶点作用的贡献及其比例关系。

　　（2）优选结构：明确该BsAb合理“组合”方式所期望发挥的功能，例如，通过同步抑制靶点A和靶点B，实现对肿瘤细胞多条信号传导通路的抑制，从而提高抗肿瘤疗效，降低发生耐药的几率。同时根据所选择的靶点、所期望发挥的功能，确定BsAb的发挥功能的方式，例如，两个靶点是否需要同步结合，还是先后结合。

　　（3）以上述研究内容为依据，进一步对BsAb的结构进行设计，并且筛选出的确具备相应优势和功能的BsAb，需要避免没有充分依据的随意组合。

　　总之，BsAb在研发之初，应该本着以临床价值为导向[2]的原则，以解决临床亟待解决的问题为目标，确定合理的研发立题，例如改善安全性，提高有效性，克服耐药性等。在明确拟解决的临床问题之后，开展以问题为导向的机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计BsAb，从而达到研发目的。

　　体外和/或体内的非临床药效学研究结果是支持BsAb开发的重要科学依据，应该高度重视开展相关的非临床研究，以表明BsAb可以实现其在设计和开发之初，所提出的理论机制和目标，进一步支持BsAb的立题合理性。例如，通过非临床研究证明，筛选出的BsAb对各靶点的亲和力特点与其预期的靶点结合顺序匹配；或者确定BsAb结合两种靶点时，可以产生预期的协同作用，提供更好的抑瘤效果；或者提示BsAb较单抗的靶向性更高，从而可能改善脱靶所导致的安全性问题，等等。

　　2、以科学设计实现机制创新BsAb的结构更复杂，工艺难度大，因此BsAb的研发目的，一般是为了通过新的作用机制，实现单抗单药，或两个单抗联合用药，或单抗的复方制剂难以实现的临床获益。BsAb作用机制创新的方式包括但不限于：

　　利用BsAb其中一种靶点特异性转运另一特异性靶点的运输方式，被称为“背负式运输”（Piggybackapproaches）方法。BsAb分子先通过一个结合臂结合一个靶点，再因此被置换到新的空间（比如通过组织屏障，或被内吞入细胞），最后通过另一个结合臂结合第二个靶点，触发下游反应。如果第一个结合事件不发生，该BsAb接触不到第二个靶点，也不会启动下游反应。

　　创新药首次（firstinhuman，FIH）临床试验的安全性风险较高。BsAb的安全性风险，不完全等同于单靶点相关的安全性风险叠加，也不完全等同于单抗类药物联合用药的安全性风险特点，因此在BsAb的FIH临床试验中，应该充分结合其结构特征、作用机制、靶点相关的安全性特征和非临床研究结果，以及同靶点产品（如果有的话）的安全性信息等，综合对拟开发的BsAb安全性风险进行分析预判，制定临床试验期间风险管理计划，并且在临床试验中严格执行；同时科学和稳妥地拟定首次临床试验的起始剂量、剂量爬坡的幅度与速度，合理地定义剂量限制毒性（Doselimitedtoxicit。