当然，衣服与药物不可相比，衣服讲究的是搭配，有人觉得漂亮就行；抗癌药是用来救命，用不对，机会可能就没了。

　　因为腰肌劳损，小说家进了一家医院，打了“小分子祛炎针”，据说其神奇之处，是中药颗粒被粉碎成水分子的百分之一大小。结果注射之后，腰肌劳损的疼痛并没好转，到了晚上，小说家的腰已经直不起腰来了。

　　到底一个治疗方案有没有效，是不是更好？这是很多人面对的难题。而怎么找到答案，很多人都没有找对方向，不是道听途说，就是听信片面的宣传。

　　同样的难题，其实医生和药监部门也要面对，但对于专业人士来说，有一个比较直接的对策：看数据。

　　要有数据，就得做临床试验。王婆卖瓜容易，临床试验艰难。特别是，如果要证明一个药比另一个药更好，一种最直接的办法，就是做“头对头”临床试验，直接比较两种药物的治疗效果及副作用。

　　一般意义上的“头对头”试验，可以是两种不同类型的药物，比如靶向药与化疗药物的“头对头”。王者级的“头对头”试验，比较的是同一类型的药物。

　　6月11日，在第26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）上，正式公布了一项“头对头”临床试验的期中分析结果。

　　EHA是国际血液学领域每年规模最大的国际学术盛会之一，而这项名字叫做ALPINE（阿尔卑斯山）的临床研究报告，因为意义重大，被大会选入了“主席研讨会”和线上新闻发布会，进行口头报告。

　　这项3期临床试验，是在复发或难治性的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中进行的，在全球超过100家临床试验中心开展。“头对头”比较的两个药物，一个是已经临床批准使用多年的伊布替尼，另一个是泽布替尼，是中国本土研制的新药，也是美国FDA历史上第一个批准的由中国企业自主研发的抗癌新药！除了中国、美国之外，泽布替尼在阿联酋、加拿大等其他国家也获得了批准。

　　目前泽布替尼在各国分别获得批准的适应症包括复发难治性的套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症，但是泽布替尼还有更广泛的用途。

　　伊布替尼、泽布替尼所针对的药物靶点，都是BTK，这是B细胞里的一个蛋白，其活性与B细胞的激活有关，在很多B细胞来源的癌细胞中，BTK的活性过强，所以作为BTK的的伊布替尼，已经用于治疗多种B细胞类型的血液恶性肿瘤。

　　泽布替尼是新一代的BTK，研发泽布替尼的科学家认为，泽布替尼有着比伊布替尼更优的靶点药物占有率，对靶点的选择性也更好，可以避免误伤正常细胞上的其他蛋白，也就是专业上所说的“脱靶效应”。

　　从理论上来说，泽布替尼的这些优点，可以带来更好的疗效，以及更佳的安全性。但是基于理论的预期是否能真正转化为临床优势？这就要通过临床研究来验证。而对比更早上市的产品，谁能更胜一筹，就只能用“头对头”的直接PK来证明了。

　　ALPINE研究的主要终点是总缓解率（ORR），即患者治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的比例。ORR越高，治疗效果越好。

　　的，是临床试验的中期分析结果，在先入组的415例患者中开展（研究总共入组患者是652人），患者的中位随访时间为15.3个月。经研究者评估，

　　ORR为78.3%，优于伊布替尼的ORR (62.5%),差异具有统计学意义（p值=0.0006）

　　有一些患者的染色体有缺失（17p-），这些患者的治疗效果通常较差，在使用伊布替尼治疗后，ORR只有53.8%。但是对于这些难治疗的患者，泽布替尼的治疗优势更为明显，ORR达到了83.3% 。

　　同时，泽布替尼也显示了无进展生存（PFS）的优势，12个月PFS，泽布替尼为94.9%，伊布替尼为 84% （p=0.0007）。与伊布替尼治疗相比，泽布替尼将患者疾病进展的风险降低了60%，也有显著性差异。

　　在此期中分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟，还需要持续的随访来观察。目前的12个月总生存率数据是，泽布替尼为97.0%，伊布替尼组为92.7%。

　　在所有这些数据中，ORR为本研究的主要终点，所以泽布替尼只要显示出明显的ORR优势，试验就大获成功了。

　　当然，试验目前并没有结束，还将继续进行，但是随着更多的数据成熟，在最终分析时，会有更多的数据被读出，而两种药物的差距在统计学上可能会更加明显。

　　ALPINE临床研究预设的次要终点，包括安全性方面的指标，而其中很关键的，是心房颤动或扑动事件的风险。

　　截至期中分析时，ALPINE同样也达到了预定的关键次要终点。首先从安全性的总体评估来看，泽布替尼也显示了优势：导致治疗终止的不良事件比例，在泽布替尼组是7.8%，而伊布替尼组是13%。对于常见的不良事件（发生率大于10%），伊布替尼组要略高于泽布替尼组。

　　更重要的是，与伊布替尼相比，泽布替尼显著降低了房颤和房扑风险（2.5% vs 10.1%，p=0.0014），差异具有统计学意义，同时在总体心脏安全性指标上，泽布替尼也更有优势。

　　心房颤动，简称房颤。CLL/SLL是在老年人中多发的淋巴瘤，对这些患者来说，房颤可引发血栓、中风、心衰，以及其他心脏相关的并发症。

　　房颤是心脏不规律的跳动，容易形成血栓，尤其是在左心耳内，血流非常缓慢。这些血栓如果脱落，就会随着血流到处流动，遇到血管狭窄处，就容易堵塞，如果在大脑中堵塞，供血发生中断，就发生缺血性脑卒中；如脱落到肢体动脉，就会引起相应部位的缺血、坏死，严重时需要截肢治疗；如果脱落到内脏血管，比如肾动脉、肠系膜动脉等，不但会引起剧烈腹痛、血便、血尿等等，还会导致相应的器官缺血、缺氧、坏死，后果非常严重。

　　而这类BTK药物，是患者需要长期服用的药物，只要没有出现对药物不耐受的情况，患者将长期服用，以维持治疗效果。尤其因为这些患者是老年人，更容易出现健康问题，因此长期服药的副作用，也一直是肿瘤医生很关注的问题。

　　在之前的临床试验中，使用伊布替尼治疗的患者，有6％～16%会出现房颤[1]。与化疗等其他治疗方式相比，伊布替尼可能将房颤的风险增加到了3.9倍[2]。在一线使用伊布替尼治疗的患者中，房颤也是一个让许多患者不得不终止治疗的主要原因，有四分之一停止治疗的人，就是因为出现了房颤问题[3]。

　　伊布替尼为什么会引发房颤呢？有研究表明，因为脱靶效应，伊布替尼会错误抑制另外一个叫做CSK的激酶（

　　泽布替尼减少了脱靶效应，理论上应该更安全，但理论并不是证据，临床试验的结果才是。ALPINE 3期临床试验的分析中，看到泽布替尼引发房颤/房扑的风险确实降低了，因此反过来也支持了之前科学家的理论假设，即BTK的靶向专一性越好，药物的安全性也越高。

　　ALPINE研究并不是泽布替尼对伊布替尼的第一个挑战。之前，在对华氏巨球蛋白血症（WM）的治疗，这两个药已经进行过“头对头”比较。这就是ASPEN 3期临床试验 [5]，在欧洲、澳大利亚和美国的61个中心开展，共有229例WM患者入组，是全球范围内迄今为止 的最大规模的WM治疗3期临床试验。

　　在ASPEN临床研究结果中，中位随访19.4个月时，泽布替尼比伊布替尼显示了更好的“非常好的部分缓解（VGPR）率”（28.4% vs 19.2%)， 在安全性方面也显示出更好的优势，泽布替尼的房颤发生率较低（2% vs. 15%)，肺炎的发生率也低（2% vs. 12%）。

　　虽然两种药物的效果有差距，但是因为差距不够大，统计学上的显著性就不够，ASPEN临床试验没有达到主要终点，严格来说不能通过该试验就得出“泽布替尼优于伊布替尼”的结论，只能说泽布替尼疗效不比伊布替尼差。

　　ASPEN本来是按证明优效性而设计的临床试验，没有获得理想的结果，一个原因是参试者样本量不够，而WM正好是一种罕见淋巴瘤，入组试验患者的人数，有很大限制。

　　实际上，伊布替尼也真的是一个很不错的药物，自2013年上市已来，已经救治了成千上万的患者。可以说伊布替尼有过一个辉煌的时代，它的药效本来就不错。

　　如今，随着泽布替尼的优效性在ALPINE临床研究中得到证实，伊布替尼的时代将迎来很大的挑战。